Arbeitsgebiete

Arzneistoffsynthese, -analyse und -charakterisierung

Arzneistoffforschung wird heutzutage in zwei verschiedenen Varianten praktiziert. Ein Ansatz geht von automatisierter Synthese mit „high throughput screening” und Maschinisierung aus um neue Leitstrukturen zu finden und zu optimieren. Der andere Ansatz versucht vor dem Hintergrund detailliert verstandener Arzneistoffwirkungsmechanismen Ergebnisse zu entwickeln. Moderne organisch- synthetische und bioanalytische Methoden ermöglichen eine präzise Anpassung der Arzneistoffmoleküle und erlauben eine Analyse der Metabolisierung im Körper. Aus ökonomischen, verfahrenstechnischen und anwendungsbezogenen Gründen sind „kleine“ Arzneistoffmoleküle immer noch zu bevorzugen. Physiologische Prozesse werden auf molekularer Ebene aufgeklärt, wodurch sich neue Targets für mögliche therapeutische Eingriffe ergeben. Die Suche nach neuen Wirkstoffen geht zunehmend von diesem Kenntnisstand aus. Diesen Ansatz kann man mit dem Begriff der Biomimese zusammenfassen. Wir suchen nach Biomimetika sowohl von Biopolymeren (Kohlenhydrate, Nukleinsäuren, Proteine) als auch von niedermolekularen Transmitter-Substanzen und deren Hauptmetabolite. Die Aufklärung der Chemie physiologischer und pathologischer Prozesse muss durch eine analytische Charakterisierung der Arzneistoffkandidaten einschließlich deren skalare (Löslichkeit, Lipophilie, etc.) und vektorielle (Reaktivität, 3D Struktur) Eigenschaften ergänzt werden. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir das Konzept der Biomimese aus medizinisch-chemischer Sicht. Darauf basierend suchen wir nach Molekülen mit besonderen Funktionalitäten, von denen wir zeigen wollen wie sie im Arzneistoffdesign verwendet werden können oder wie ihr Einsatz optimiert werden kann. Daher arbeiten wir mit neuen Molekülen, die in einer gewissen Art 'besonders' sind oder wir konzentrieren uns auf bisher in ihrer Bedeutung unterschätzte Struktureinheiten bekannter Arzneistoffe und hoffen so Leitstrukturen zu finden oder ein verbessertes Verständnis der einzelnen Wirkungsmechanismen zu bekommen. Derzeit forschen wir an folgenden Themen:


1. Arachidonsäuremimetika

1.1 Nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAID) hemmen die Oxidation von Arachidonsäure durch COX, und es wird angenommen, dass ihre analgetische und antiphlogistische Wirkung mindestens teilweise darin begründet liegt. Die COX-Hemmung der Arylpropion- und Arylessigsäurederivate erfolgt durch die Nachahmung von Arachidonsäure. Seit herausgefunden wurde, dass Arachidonsäurederivate endogene Cannabisrezeptor-Liganden sind, scheint es für uns wahrscheinlich, dass COX-Hemmer oder ihre Metabolite mit Cannabisrezeptoren und dem Cannabinoidsystem interagieren. Wir haben eine Reihe Ethanolamide und Glycerolester von Profenen hergestellt um ihre Bindungsaffinität an Cannabis- und Vanilloidrezeptoren zu testen.

1.2 Extrakte der Kamille (Matricaria recutita L.) und Schafgarbe (Achillea millefolium s.l.) besitzen antiinflammatorische Eigenschaften. Chamazulencarbonsäure (CCA) ist ein Abbauprodukt von Asteraceen-Sesquiterpenlaktonen. Wir zeigten, dass CCA ein natürlich vorkommendes Profen und folglich ein Arachidonsäuremimetikum ist. Wir haben seine Konfiguration, Stabilität, antiinflammatorische Wirksamkeit in Tiermodellen und seinen Wirkungsmechanismus untersucht. CCA zeigte eine COX-2-Selektivität. Nach oraler Gabe von Matricin, der biogenetischen Vorstufe einigen freiwilligen Probanden zeigten sich beträchtliche Blutspiegel von CCA. Jetzt konzentrieren wir uns auf die Etablierung eines Tiermodells um die antiinflammatorischen Eigenschaften von Kamilleninhaltsstoffen, dessen Mischungen, Kamillenextrakten sowie Extrakten verwandter Asteraceen vergleichen zu können und um letztlich eine anti-inflammatorische Kamillenzubereitung zu definieren.


2. Anti-inflammatorische Glykoside

Die moderne Anwendung von Weidenrinde konzentriert sich auf Salicin, Vorstufe von Salicylsäure und seiner analgetischen, antiinflammatorischen und antipyretischen Wirkung. Bis heute konnte die Wirkung von Salicin nicht vollständig verstanden werden. Es ist bekannt, dass Salicylsäure der aktive Metabolit von Salicin ist, die enzymatische und oxidative Umwandlung im Menschen basiert jedoch nur auf Vermutungen. Es wird angenommen, dass beta-Glucosidasen für die enzymatische Umwandlung von Salicin notwendig sind. Im menschlichen Körper gibt es weit weniger beta- als alpha-Glucosidasen. Wir vermuten, dass alpha-Glucoside zu einem schnelleren Anstieg des Salicylsäure-Blutspiegels als die natürlich vorkommenden beta-Glucoside führen. Aus diesem Grund synthetisieren wir verschiedene alpha-Glucoside von Salicin und Salicylsäure. Ein weiteres wichtiges Glucosid der Weidenrinde ist Salicortin, eine der Hauptvorstufen von Salicin in der Pflanze. Salicortin enthält einen Cyclohexancarboxylsäure-Rest. Wir suchen nach Bedingungen, die diesen Rest in einen Salicylsäure-Rest umwandeln anstatt ihn während des Extraktionsverfahrens durch Hydrolyse und Decarboxylierung abzuspalten.


3. Protopin-Alkaloide

Diese Gruppe von Alkaloiden, die hauptsächlich in Arten der Papaveraceen vorkommen, kennzeichnen sich durch ein 10-gliedriges Ringsystem, in dem eine Amin-Funktion einer Keto-Funktion gegenüber steht. Mittlere Ringsysteme sind teilweise beweglich, wodurch sich ein interessantes Gerüst für eher agonistisch als antagonistisch wirksame Substanzen ergibt. Die Protopin-Alkaloide sind noch nicht pharmazeutisch profiliert obwohl sie eine Vielzahl an Wirkungen zeigen. Wir untersuchen ihre Synthese besonders um seltene oder semi-synthetische neue Derivate zu erhalten.


4. In vivo und ex vivo Analyse und Wirkung von Arzneistoffen
Die Zahl der Veröffentlichungen betreffend der Metabolisierung und Wirkungsweise von Arzneistoffen in vitro ist groß. Dennoch sind die Vorgänge in Lebewesen, bes. im Menschen wenig bekannt. Wir etablieren Methoden, hauptsächlich per microbore HPLC und GC-MS, um diese Vorgänge zu analysieren und haben mit einer augenscheinlich simplen dennoch interessanten Verbindung begonnen: Coffein und seine oxidativen und demethylierten Metabolite. Welche Rolle spielt Hydroxymethylparaxanthin? Wie sind die Plasmaspiegel nach Gabe von Coffein verschiedenster Herkunft?


5. Klassifizierung von Arzneistoffen nach ihrem Wirkungsmechanismus<

Hierbei handelt es sich um einen medizinisch-chemischen Ansatz, den wir in unseren Seminaren entwickelt haben. Wir haben eine Liste mit einem oder mehreren Vertretern nahezu aller zugelassener Arzneistoff-Typen zusammengetragen, nach Target sortiert: "Drugs, their targets, and the nature and number of drug targets" (Nature Rev. Drug Discov. 2006, 18, 5, 821-834). In diesem umfangreichen Review diskutieren wir die Frage, was ein Target in Zeiten sich abzeichnender systembiologischer Erwägungen ist und definieren Arzneistoff-Targets wie folgt: "In situations in which the dynamic actions of the drug substance stimulate, or inhibit, a biological process, it is necessary to move away from the descriptions of single proteins, receptors and so on and to view the entire signal chain as the target. […] An effective drug target comprises a biochemical system rather than a single molecule."


6. Planar chirale Moleküle als Arzneistoffkandidaten

Wir haben das erste Beispiel einer planar chiralen Verbindung gefunden, bei der die Enantiomere unterschiedliche Aktivitäten zeigten und haben im Folgenden beta-Lactam-Antiinfektiva mit planar chiraler Seitenkette getestet.


7. Peptidomimetika

Wir fanden, dass von den unsubstituierten Lactamen das delta-Valerolactam (6-Ring) genauso schnell hydrolysiert wurde wie das beta-Propiolactam. Penicilline werden 1000-mal schneller hydrolysiert als beta-Propiolactam. Anhand dieser Ergebnisse untersuchten wir die Korrelation von beta-Lactam- Struktur und Hydrolysegeschwindigkeit und begannen die Synthese von Penicillin-Derivaten mit delta-Valerolactam-System.

Kooperationen

  • Dr. Gerhard Fürstenberger, Forschungsgruppe Eicosanoide und Tumorentwicklung, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg
  • Dr. Yves-Yannick Ford, Horticultural Research International, Kent, UK
  • Dr. Aron Lichtman, School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA
  • Prof. Dr. Vincenzo Di Marzo, Endocannabinoid Research Group, Consiglio Nazionale Delle Ricerche, Pozzuoli, Italien
  • Prof. Dr. Rolf Nüsing, Pharmazentrum Frankfurt, Institut für Klinische Pharmakologie, Frankfurt/M.
  • Dr. Stefan Zimmermann, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene der Philipps-Universität, Marburg
  • Prof. Bernhard Watzer, Mutter-Kind-Zentrum, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Forschung, Labor für Instrumentelle Analytik, Marburg
  • Prof. Dr. Hannu Raunio, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Kuopio, Finnland
  • Merckle GmbH, Blaubeuren
  • Robugen GmbH Pharmazeutische Fabrik, Esslingen